Geboren am 26. März 1911 als Thomas Lanier Williams in Columbus, Mississippi. Den Spitznamen Tennessee erhielt er von einem Collegefreund. Seinen ersten Erfolg erlebte er 1944 mit dem Stück Die Glasmenagerie (The Glass Menagerie), das in Chicago uraufgeführt wurde. Zuvor war das Script in Hollywood für eine Verfilmung abgelehnt worden. Sein Stück Die tätowierte Rose (The Rose Tattoo), das er seinem Lebensgefährten Frank Merlo gewidmet hatte, erhielt nach seiner Uraufführung 1951 in New York den Tony Award als bestes neues Schauspiel. 1948 und 1955 wurde Williams für seine Stücke Endstation Sehnsucht (A Streetcar Named Desire) und Die Katze auf dem heißen Blechdach (Cat on a Hot Tin Roof) mit dem Pulitzerpreis  ausgezeichnet.

Die Figuren in Williams’ Theaterstücken werden häufig im Zusammenhang mit seinem Familienhintergrund angesehen. So wird Laura Wingfield in Die Glasmenagerie als von seiner Schwester Rose inspiriert angesehen und Amanda Wingfield als von seiner Mutter. Andere Figuren, wie etwa Tom Wingfield in Die Glasmenagerie und Sebastian in Plötzlich im letzten Sommer  gelten ebenfalls als autobiographisch beeinflusst. Auch Brick Pollitt, die Hauptfigur in Die Katze auf dem heißen Blechdach weist starke autobiographische Züge auf.

Viele seine Theaterstücke sind erfolgreich verfilmt worden. Die Katze auf dem heißen Blechdach mit Elizabeth Taylor und Paul Newman in den Hauptrollen, Die tätowierte Rose mit Anna Magnani und Burt Lancaster, Endstation Sehnsucht mit Marlon Brando, Vivien Leigh und Kim Hunter  und Plötzlich im letzten Sommer ebenfalls mit Elizabeth Taylor, hier zusammen mit Katharine Hepburn und Montgomery Clift. Die Glasmenagerie wurde gleich dreimal verfilmt. Zuerst 1950 mit Jane Weyman, Gertrude Lawrence und Kirk Douglas, 1973 für das US-Fernsehen mit Katherine Hepburn als Amanda Wingfield und 1987 unter der Regie von Paul Newman mit Joanne Woodward und John Malkovich.

Tennessee Williams verstarb am 25. Februar 1983 im Alter von 71 Jahren während eines Aufenthalts in New York in seiner Suite im Hotel Elysée. Nach dem gerichtsmedizinischen Bericht erstickte er am Verschluss einer Flasche mit Beruhigungsmitteln, die er wohl eingenommen hatte.